前言：藥品研發(fā)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，藥品研發(fā)中如何對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理？風(fēng)險(xiǎn)管理的原則是什么？風(fēng)險(xiǎn)管理流程是什么？質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品研發(fā)中有哪些應(yīng)用？本文僅依據(jù)自己的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)對(duì)對(duì)研發(fā)過(guò)程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理粗略表達(dá)一些自己的見(jiàn)解。

藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、源于生產(chǎn)。藥品研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)，最終目的在于保護(hù)受試者或使用者的利益。

一、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的名詞

• 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（Quality Risk Management，簡(jiǎn)稱“QRM”）：是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。
• 風(fēng)險(xiǎn)：危害發(fā)生的可能性及其嚴(yán)重程度。
• 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：在一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中用于支持所做的風(fēng)險(xiǎn)決策的組織信息的系統(tǒng)過(guò)程，其包含對(duì)危險(xiǎn)因素的辨識(shí)，對(duì)暴露在這些危險(xiǎn)因素相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析、評(píng)價(jià)。
• 風(fēng)險(xiǎn)控制：實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理決策的行為。

二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則

1、 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

2、 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)。風(fēng)險(xiǎn)管理的形式可以分為正式風(fēng)險(xiǎn)管理項(xiàng)目、非正式風(fēng)險(xiǎn)管理項(xiàng)目。正式風(fēng)險(xiǎn)管理項(xiàng)目應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理流程進(jìn)行，非正式風(fēng)險(xiǎn)管理項(xiàng)目可不必按風(fēng)險(xiǎn)管理流程執(zhí)行。

3、 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)動(dòng)態(tài)、反復(fù)、變化的過(guò)程，風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)持續(xù)改進(jìn)。

4、 制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃要以最低的總成本為總目標(biāo)，以最合理、經(jīng)濟(jì)的風(fēng)險(xiǎn)控制方式來(lái)處理?yè)p失。

5、 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中允許一定的不確定性，只要達(dá)到要求即可。

6、 風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施遵循PDCA原則。

三、 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程

圖-1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程分為：確定事件并啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理流程→風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估→風(fēng)險(xiǎn)控制→風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程結(jié)果或輸出→風(fēng)險(xiǎn)回顧。

1、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估三個(gè)部分。

1.1 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

確定事件并啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，包括確定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的問(wèn)題和收集資料信息。通過(guò)資料信息來(lái)確認(rèn)工藝、設(shè)備、系統(tǒng)、操作等過(guò)程中存在的風(fēng)險(xiǎn)，確認(rèn)可能發(fā)生的危害及后果，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)事件因素進(jìn)行識(shí)別。風(fēng)險(xiǎn)因素識(shí)別時(shí)應(yīng)從人、機(jī)、料、法、環(huán)等幾方面開(kāi)展，以查找到根本原因。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)分析

對(duì)已確認(rèn)危害的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，逐一列出并分析各種失效的原因和影響。

1.2.1 分析失效的原因時(shí)應(yīng)綜合考慮物理原因和人為原因。

1.2.2 每個(gè)失效可能有不止一個(gè)原因。對(duì)于每種失效模式，分析所有可能導(dǎo)致這種失效的機(jī)制及原因。

1.2.3 失效原因的分析重點(diǎn)放在可能導(dǎo)致失效的過(guò)程、變化或條件。對(duì)于根源分析可使用過(guò)程流程圖、功能圖塊及魚(yú)骨圖進(jìn)行分析。

1.2.4 失效影響是失效對(duì)系統(tǒng)、過(guò)程所產(chǎn)生的輸出結(jié)果。應(yīng)分別從局部角度和全局角度進(jìn)行分析，如：患者、產(chǎn)品、法規(guī)等角度。分析失效影響時(shí)應(yīng)還應(yīng)確定功能喪失的關(guān)聯(lián)影響，包括系統(tǒng)自身、其他系統(tǒng)、藥品的影響。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)可以確定風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性，將已識(shí)別和分析的風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)先確定的可接受標(biāo)準(zhǔn)比較。也可以應(yīng)用定性和定量的過(guò)程確定風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果可以表示為總體的風(fēng)險(xiǎn)值，例如：定量的表示為具體的數(shù)字，如0 到10（百分比0 到百分比100）；或定性的表示為風(fēng)險(xiǎn)的范圍，如高，中，低。

2、 風(fēng)險(xiǎn)控制

包括風(fēng)險(xiǎn)降低和接受風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)部分：

2.1 風(fēng)險(xiǎn)降低

針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中確定的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)可接受水平時(shí)，所采取的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。包括降低風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的能力。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)接受

確定可接受風(fēng)險(xiǎn)的最低限度，設(shè)計(jì)理想的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)致可接受狀態(tài)，這個(gè)可接受狀態(tài)由許多參數(shù)決定并應(yīng)根據(jù)具體情況分別對(duì)待。

采取降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施時(shí)，通常從風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和降低風(fēng)險(xiǎn)所需的成本兩個(gè)方面確定在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)，找到將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平的措施。一旦風(fēng)險(xiǎn)降低至該等級(jí)，就接受該風(fēng)險(xiǎn)而不用再采取更嚴(yán)格的措施進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)。

3、風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程輸出/結(jié)果

對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程輸出/結(jié)果進(jìn)行審核，對(duì)評(píng)估結(jié)果與糾正措施進(jìn)行審核，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)估正確，采取措施與風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng)，并交由質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn)。

4、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審、回顧

4.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審

在實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低措施過(guò)程中，有可能將新的風(fēng)險(xiǎn)引入系統(tǒng)，或增加了其他風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能。因此，在措施實(shí)施后須重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確認(rèn)和評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)是否發(fā)生新變化。

4.2 風(fēng)險(xiǎn)回顧

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的決定或行動(dòng)基于當(dāng)時(shí)的條件，風(fēng)險(xiǎn)管理是持續(xù)性的質(zhì)量管理過(guò)程，是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程。隨事件、環(huán)境及知識(shí)的改變，風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)發(fā)生變化，有新風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)，也可能原有識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)消失。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果應(yīng)根據(jù)新知識(shí)、新環(huán)境更新，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)控制項(xiàng)目及水平在必要時(shí)或定期對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果進(jìn)行回顧?；仡檭?nèi)容包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施情況，實(shí)施效果，CAPA跟蹤，變更情況等，以確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。如果某風(fēng)險(xiǎn)能夠滿足以下8個(gè)條件，則認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)已被正確管理：正確的描述風(fēng)險(xiǎn)；識(shí)別根本原因；有具體的消減風(fēng)險(xiǎn)解決方案；已確定補(bǔ)救、糾正和預(yù)防行動(dòng)計(jì)劃；行動(dòng)計(jì)劃有效；行動(dòng)有負(fù)責(zé)人和目標(biāo)完成日期；按計(jì)劃進(jìn)行并完成預(yù)定的行動(dòng)；風(fēng)險(xiǎn)的糾正預(yù)防措施適合，未出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)。

四、風(fēng)險(xiǎn)溝通

藥品研發(fā)中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理過(guò)程中不能缺少風(fēng)險(xiǎn)溝通。

風(fēng)險(xiǎn)溝通，是指在決策者和其它人員之間就有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理的信息進(jìn)行交流。溝通所包含的信息可能與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的存在、性質(zhì)、形式、可能性、嚴(yán)重性、可接受性、控制、處理、可檢出性或其它方面相關(guān)。

通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)溝通，使相關(guān)信息在公司內(nèi)部各相關(guān)部門(mén)之間做到信息共享，引起企業(yè)員工對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的重視、關(guān)注、獻(xiàn)策、預(yù)防；通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)溝通，促進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施，使各方掌握更全面的信息從而調(diào)整或改進(jìn)措施及其效果。

五、 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品研發(fā)中的應(yīng)用

1、文件系統(tǒng)：定期檢查文件的政策法規(guī)符合性和技術(shù)符合性，規(guī)避公司產(chǎn)品的法規(guī)風(fēng)險(xiǎn)；評(píng)估起草的必要性和適用性以及明確質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制需重點(diǎn)詳細(xì)描述部分和復(fù)核部分。

2、培訓(xùn)：依據(jù)員工的學(xué)歷、工作經(jīng)驗(yàn)、工作習(xí)慣和職務(wù)說(shuō)明等情況，并參照以往培訓(xùn)的定期評(píng)估結(jié)果，確定培訓(xùn)的方法、內(nèi)容、頻率和考核方式；使培訓(xùn)能有的放矢，盡可能減少人作為最大危害源帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)；確保員工的培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)、資質(zhì)和健康等條件能達(dá)到崗位要求。

3、質(zhì)量缺陷：對(duì)質(zhì)量方面的可疑缺陷、投訴、趨勢(shì)分析、偏差以及超標(biāo)結(jié)果等導(dǎo)致的潛在質(zhì)量影響進(jìn)行鑒定、評(píng)估和交流，查找出引起缺陷的根本原因，確定合適的糾正預(yù)防措施。

4、實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究：實(shí)驗(yàn)室從方法、試劑試液、儀器設(shè)備、量器、人員操作、取樣、樣品管理等方面控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，確保檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確可靠，降低實(shí)驗(yàn)結(jié)果的誤差，減少因?qū)嶒?yàn)室差錯(cuò)造成的超標(biāo)結(jié)果。通過(guò)穩(wěn)定性研究，確認(rèn)產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期和有效期，保證產(chǎn)品生命周期的質(zhì)量。

5、包裝設(shè)計(jì)：內(nèi)包裝的選擇設(shè)計(jì)應(yīng)保證產(chǎn)品有良好的密閉狀態(tài)，減少環(huán)境及外來(lái)物質(zhì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。外包裝的設(shè)計(jì)能充分地保護(hù)好內(nèi)包裝不受到運(yùn)輸、環(huán)境等影響。標(biāo)簽的控制應(yīng)保證符合法規(guī)要求，不產(chǎn)生混淆，給用戶提供正確的指導(dǎo)。

6、廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)須滿足產(chǎn)品工藝的需求和產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制。如人流、物流、依工藝流程的平面布局、設(shè)施、設(shè)備、容器的材質(zhì)、公用系統(tǒng)應(yīng)對(duì)生產(chǎn)起到防止混淆，減少污染和交叉污染的功能。

7、物料管理：供應(yīng)商選擇、審計(jì)、評(píng)估以降低購(gòu)進(jìn)物料的不合格風(fēng)險(xiǎn)，確保能按計(jì)劃采購(gòu)合格的物料；存儲(chǔ)條件的控制以降低物料在貯存期質(zhì)量變化的風(fēng)險(xiǎn)。

8、驗(yàn)證：對(duì)臨川試驗(yàn)藥品生產(chǎn)中相關(guān)的設(shè)備設(shè)施、物料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)程序、關(guān)鍵工藝參數(shù)等可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響的所有方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，找出產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)最大的關(guān)鍵控制點(diǎn)，制定措施避免或降低該風(fēng)險(xiǎn)。確定關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間過(guò)程取樣和監(jiān)測(cè)的頻率和內(nèi)容。