近日，北京理工大學張金鳳研究員和團隊提出一種名為全活性納米藥物（Full-API Nanodrug, FAND）的概念，借此構建出一款全活性納米藥物（AFeC FANDs）。

該藥物是一種可用于癌癥治療的新型納米藥物，它基于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA，F(xiàn)ood and Drug Administration）批準的光敏劑前藥氨基酮戊酸（ALA，Aminolevulinic acid）、以及人體必需元素 Fe3 和天然生物活性分子姜黃素（Cur）組裝而來。

圖 | 張金鳳（來源：張金鳳）

作為一種創(chuàng)新型藥物制劑，這款藥物不僅具備高達 100wt% 的活性藥物成分含量（Active pHarmaceutical ingredient, API）、以及出色的 pH 響應性釋放能力，還能通過多步內源性串聯(lián)生物合成，在單次給藥的情況下實現(xiàn)高效的腫瘤連續(xù)時空診療。

對于利用一系列內源性代謝物協(xié)同抑瘤來說，這項工作提供了第一個范例。同時，這種基于 FDA 批準的藥物、以及人體必需元素所構建的全活性納米藥物 FAND，還具有制造成本低、毒副作用小、制備方法簡便等特點，對于促進納米藥物的實際轉化具有重要意義。

具體來說，全活性納米藥物 FAND 可以實現(xiàn)藥物在腫瘤部位智能可控釋放，僅通過單次給藥、以及單次激光治療即可有效抑制腫瘤，并且能適用于不同藥物分子和不同疾病模型。

（來源：Nature Communications）

此外，全活性納米藥物 FAND 不僅能通過活性組分篩選，構建基于小分子化療藥物、以及生物大分子多肽/蛋白/核酸藥物的自組裝 FAND，還可用于惡性腫瘤、心腦血管疾病及神經退行性疾病等疾病的早期診斷和精準治療。

張金鳳表示：“我們力爭突破傳統(tǒng)納米藥物活性成分含量低、毒副作用大、制備工藝復雜、成本高的限制，同時本項工作涉及的活性成分都是臨床批準或人體必須的元素，可大大縮短其臨床前安全性評估和成本?！?/span>

實際上，國家藥監(jiān)局發(fā)布的 2020 年第 44 號通告《關于發(fā)布化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告》，對化學藥注冊的做了詳細描述及分類。

其中，化學藥品 2 類是指境內外均未上市的改良型新藥，即指在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

同年 12 月，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》對于改良型新藥的臨床優(yōu)勢的描述是：“臨床優(yōu)勢即患者未被滿足的臨床需求。在目標適應癥中，對比已有的標準治療，新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時，顯著降低當前用藥患者的不良反應或用藥的相關風險，或顯著提高患者用藥依從性?！?/span>

所以，臨床優(yōu)勢——是改良型新藥必須具備的特點，它主要是指“有效性、安全性、依從性”。

“而我們提出的全活性納米藥物 FAND 體系：因其 API 含量較高，故在疾病治療上具備有效性；因其無載體且均為已知活性成份，故其具備良好的用藥安全性；因其給藥次數(shù)少，故其具備改善的患者依從性。綜上，我們相信該體系在藥物制劑市場將會大有可為。”

日前，相關論文以《全 API 納米藥物（FAND）通過多步串聯(lián)內源性生物合成實現(xiàn)腫瘤連續(xù)時空治療》（Continuous Spatiotemporal Therapy of A Full-API Nanodrug via Multi-Step Tandem Endogenous Biosynthesis）為題發(fā)在 Nature Communications 上，方芳是第一作者，張金鳳擔任通訊作者 [1]。

圖 | 相關論文（來源：Nature Communications）

傳統(tǒng)納米藥物遞送系統(tǒng)，依舊存在若干不足

據(jù)了解，面對癌癥等重大疾病發(fā)生率及致死率居高不下的現(xiàn)狀，醫(yī)藥原始創(chuàng)新成為國家重大戰(zhàn)略需求。

新藥研發(fā)涉及多個環(huán)節(jié)，除了新機制、新靶點和新藥物分子的發(fā)現(xiàn)，藥物遞送貫穿以上各個環(huán)節(jié)，故其不僅屬于醫(yī)藥領域學科前沿，也是世界各大制藥公司的競爭熱點。

近幾十年來，隨著納米科學與技術的飛速發(fā)展，將活性藥物成分以及藥物載體比如脂質體和聚合物等，通過物理或化學的方式結合，以形成具有納米尺度的藥物制劑，可以極大提高難溶性小分子藥物、難入胞蛋白藥物、以及易降解核酸藥物的成藥性。

與分子態(tài)藥物相比，納米藥物遞送系統(tǒng)具有載體比表面積大、尺寸小、表面可修飾等特性，這讓它可以延長體內循環(huán)時間、增加生物利用度和藥物穩(wěn)定性、以及實現(xiàn)藥物在特定器官或組織的富集，進而提高治療效果、降低毒副作用和治療成本。

因此，作為創(chuàng)新型藥物制劑的重要形式，納米藥物遞送系統(tǒng)不僅為生物醫(yī)藥的發(fā)展提供了前所未有的機遇，也改變了癌癥等重大疾病的治療格局，在疾病診斷、藥物和基因遞送及疫苗研發(fā)等領域具有廣闊的前景。

迄今為止，已有多種納米藥物獲得臨床批準。例如，1995 年 FDA 批準的第一款抗癌納米藥物 Doxil?，是一種聚乙二醇化鹽酸阿霉素脂質體納米顆粒，可用于治療成人癌癥包括卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤和卡拉西氏肉瘤，可以延長藥物半衰期以及降低心臟毒性。

2005 年，作為全球唯一一款上市的白蛋白結合型紫杉醇納米粒 Abraxane? 登陸美國市場，它被獲批用于多種適應癥包括轉移性乳腺癌二線治療、非小細胞肺癌一線治療、以及晚期胰腺癌一線治療。

整體來講，相比分子態(tài)紫杉醇注射液 Taxol?，Abraxane? 的進步主要體現(xiàn)在兩方面：一是順應性及不良反應的改善；二是有效性及適應癥的拓展。

2018 年，由美國 Alnylam 制藥公司開發(fā)的全球首款小干擾核酸藥物 siRNA 納米脂質體 Onpattro? 獲 FDA 批準，其通過干擾異常形式轉甲狀腺素蛋白（TTR，transthyretin）的 RNA 產生，來治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍神經疾病成人患者。該藥是 FDA 批準的首款采用 RNAi 療法的藥物，同時也是唯一一款獲批用于周圍神經疾病的治療藥物。

近幾年，在應對新冠肺炎的鏖戰(zhàn)之中，Moderna 和 Pfizer–BioNTech 生產的兩款基于脂質納米顆粒的 mRNA 疫苗，發(fā)揮了重要作用并引發(fā)極大關注。

新冠納米疫苗的成功應用，進一步證明納米藥物遞送系統(tǒng)的社會經濟效益。預計到 2025 年全球納米醫(yī)藥市場規(guī)模將超 3000 億美元，并將保持 10% 的增速穩(wěn)定增長。

盡管納米藥物前景廣闊，但是要想實現(xiàn)大規(guī)模生產應用，基于載體的傳統(tǒng)納米藥物遞送系統(tǒng)，仍然存在諸多“瓶頸”問題：

其一，大部分載體本身是惰性的，其活性藥物成分含量也就是載藥量往往小于 10 wt%；

其二，已批準可被用于臨床的載體材料種類非常有限，對于惰性載體的潛在降解性、長期系統(tǒng)毒性和免疫原性，也依舊需要深入研究；

其三，在載體制備過程中，涉及到復雜的工藝、以及多項化學處理步驟，不僅有帶來副產物的風險，且不利于放大級聯(lián)生產。

以上挑戰(zhàn)極大限制了傳統(tǒng)惰性載體型納米藥物遞送系統(tǒng)的產業(yè)化進程和臨床轉化。看到這些問題之后，張金鳳開展了本次研究。

（來源：Nature Communications）

一對師生的兩次“第一個”

本次論文由張金鳳招收的第一個博士生方芳主要負責，這也是方芳在讀博期間的第一個課題。

張金鳳說：“實際上，我們此次提出的全活性納米藥物全新概念并不是臨時起意，而是經歷了一個不斷拓展和完善的階段，期間歷經納米藥物遞送系統(tǒng)從‘無載體’到‘自遞送’再到‘全活性’等過程?！?/span>

如前所述，基于載體的傳統(tǒng)納米藥物遞送系統(tǒng)，在實際應用中面臨諸多挑戰(zhàn)。而作為國際上最早一批開始關注無載體納米藥物（Carrier-free nanodrug）的科研團隊之一，張金鳳此前構建了多種無載體納米藥物遞送體系。

在藥物遞送中，很多活性藥物分子不僅發(fā)揮著疾病治療的作用，同時也承擔著自載體的功能，因此將納米藥物遞送與自組裝技術相結合，可以在不借助其他納米載體的情況下，實現(xiàn)細胞或活體內藥物分子的自發(fā)遞送。在這種情況下，作為一種安全高效的藥物制劑新范例，自遞送納米藥物被科學家們正式提出。

基于以上兩種體系，該團隊開展了大量探索性的工作 [2]。盡管極具前景，但是無載體或自遞送納米藥物依然存在一定局限性。

首先，傳統(tǒng)自組裝方式制備的無載體或自遞送納米藥物，主要通過疏水作用、氫鍵、π-π堆積、靜電作用和范德華力等非共價鍵的弱作用力自組裝形成。加上缺乏載體的保護，導致所制備的納米藥物在血液循環(huán)中，存在穩(wěn)定性較差、以及容易提前泄漏等缺點，這不僅會導致腫瘤局部藥物積累量的降低，還會造成化療藥物對正常細胞進行非選擇性殺傷，從而引起藥物毒副作用；

其次，由于缺乏載體的存在，無載體或自遞送納米藥物的進一步功能化受到限制。

因此，如何通過最簡化的活性組分組裝，實現(xiàn)納米藥物遞送系統(tǒng)的智能化、多功能化及診療一體化，是一個值得思考的問題。

而張金鳳課題組此次提出全活性納米藥物（Full-API nanodrug, FAND）概念，不僅含有無載體或自遞送納米遞藥系統(tǒng)，同時也囊括基于治療性載體的納米制劑，以及新興的具備本征生物治療活性的細胞、病毒、細菌等來源的仿生載體遞藥系統(tǒng)，從而極大拓展了高效低毒型納米藥物制劑的范疇和構建思路。

（來源：Nature Communications）

已和多家醫(yī)藥公司建立戰(zhàn)略合作

另據(jù)悉，大部分前藥發(fā)揮效應都是在體內經過酶或化學作用，釋放出可以達到預期藥理活性的特定單一藥物分子。

但是，在該團隊所構建的 AFeC FANDs 體系中，內吞釋放的 ALA 通過 PpIX-Heme-CO/Fe2 /BV-BR 的代謝途徑，再經過一系列的生化反應，能以內源性生物合成的方式，生成多種具備抗腫瘤活性的下游產物，它們分別是 PpIX、CO、Fe2 、BV、BR。

其中，PpIX 可用于熒光成像和光動力治療；CO 可用于氣體治療，并能協(xié)同 PpIX 誘導線粒體氧化損傷；Fe2 能和釋放的 Fe3 協(xié)同增強鐵死亡，借此造成細胞膜裂解；BV 不僅可以作為原位光熱劑，還能被還原為抗腫瘤藥物 BR，從而進一步與 Cur 協(xié)同，借此引起胞漿內的化療-熱損傷，進而觸發(fā)自噬介導的細胞死亡。

從時間角度和空間角度來看，此次制備的 AFeC FANDs 可以造成腫瘤細胞的連續(xù)多重損傷，不僅能有效殺傷 A549 人肺癌細胞，同時在荷瘤小鼠層面，僅通過單次給藥（10mg/kg）、以及單次激光照射，即可實現(xiàn)顯著的腫瘤抑制效果。

以上結果說明，相比傳統(tǒng)的“前藥-單一活性成分生成策略”，此次提出的“前藥-多重活性代謝產物策略”，將為前藥設計和創(chuàng)新藥物研發(fā)提供新的思路。

（來源：Nature Communications）

當然，在實際研究中任何結論都不是一蹴而就的。張金鳳表示：“有時學生會沮喪地向我匯報‘不如預期’的實驗結果，但我總是積極地跟學生討論這些‘不尋?！臄?shù)據(jù)?！?/span>

她認為，科研不是循規(guī)蹈矩、一成不變的，更不要刻意追求數(shù)據(jù)的“完美”。對于這些不如預期的數(shù)據(jù)，有時從另一個方面來看，反而會激發(fā)創(chuàng)新意識和思辨能力。

嚴格意義上講，科研需要“反?！?、需要“錯誤”。同時，再結合實驗去證實設想、去偽存真，這才是做科研最有意思的地方。

而在不久前，上海弼領生物完成近 2 億元人民幣 A 輪融資，這一融資釋放了積極的信號，讓張金鳳對于自組裝 FAND 的進一步開發(fā)更具信心。

而張金鳳團隊已經和多家醫(yī)藥公司建立戰(zhàn)略合作意向并簽訂了技術開發(fā)合同，致力于聯(lián)合開展創(chuàng)新藥物的研發(fā)。

她繼續(xù)表示：“接下來我們將沿著全活性納米藥物 FAND 的概念開展研究，系統(tǒng)地探索精準組裝、智能響應、生物效應、療效提升、規(guī)模化制備等內容，希望可以為促進納米醫(yī)藥的實際應用和臨床轉化帶來新方法?！?/span>

參考資料：

1.Fang, F., Wang, S., Song, Y.et al. Continuous Spatiotemporal Therapy of A Full-API Nanodrug via Multi-Step Tandem Endogenous Biosynthesis. Nat Commun 14, 1660 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-37315-0

2.Nano Lett. 2015, 15, 313-318; Nanoscale 2015, 7, 13503-13510; ACS Nano 2015, 9, 9741-9756; Biomaterials 2018, 181, 92-102; Nano Lett. 2019, 19, 2, 658-665; ACS Nano 2020, 14, 1533-1549; Biomaterials 2021, 268, 120557; Small 2022, 18, 2106215