◎本報記者 甘曉

2月29日，國家自然科學(xué)基金委員會發(fā)布了2023年度“中國科學(xué)十大進展”，分別為人工智能大模型為精準(zhǔn)天氣預(yù)報帶來新突破、揭示人類基因組暗物質(zhì)驅(qū)動衰老的機制、發(fā)現(xiàn)大腦“有形”生物鐘的存在及其節(jié)律調(diào)控機制、農(nóng)作物耐鹽堿機制解析及應(yīng)用、新方法實現(xiàn)單堿基到超大片段DNA精準(zhǔn)操縱、揭示人類細(xì)胞DNA復(fù)制起始新機制、“拉索”發(fā)現(xiàn)史上最亮伽馬暴的極窄噴流和十萬億電子伏特光子、玻色編碼糾錯延長量子比特壽命、揭示光感受調(diào)節(jié)血糖代謝機制、發(fā)現(xiàn)鋰硫電池界面電荷存儲聚集反應(yīng)新機制。

本報記者整理了5項生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)相關(guān)進展的詳細(xì)介紹。

揭示人類基因組暗物質(zhì)驅(qū)動衰老的機制

中國科學(xué)院動物研究所研究員劉光慧帶領(lǐng)研究團隊，通過搭建生理性和病理性衰老研究體系，結(jié)合高通量、高靈敏性和多維度的多學(xué)科交叉技術(shù)，揭示在衰老過程中，表觀遺傳“封印”的松動將導(dǎo)致原本沉寂的古病毒元件被重新激活，并進一步驅(qū)動衰老的“程序化”和“傳染性”。一方面，衰老細(xì)胞中的古病毒反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可通過激活天然免疫通路繼而引發(fā)細(xì)胞衰老和慢性炎癥；另一方面，衰老細(xì)胞釋放的病毒顆?？稍诩?xì)胞間傳遞衰老信號，讓被“感染”的年輕細(xì)胞加速衰老。研究人員進一步針對古病毒生命周期的不同階段，開發(fā)了可有效抑制古病毒“復(fù)活”及清除古病毒顆粒的方法，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞、器官乃至機體的衰老進程。

這項工作提出了古病毒的“復(fù)活”驅(qū)動衰老及相關(guān)疾病的新理論，為理解衰老的內(nèi)在機制和發(fā)展衰老干預(yù)策略提供了新依據(jù)，為科學(xué)評估和預(yù)警衰老、防治衰老相關(guān)疾病以及積極應(yīng)對人口老齡化提供新思路。

發(fā)現(xiàn)大腦“有形”生物鐘的存在及其節(jié)律調(diào)控機制

晝夜節(jié)律，俗稱生物鐘，是生物為了適應(yīng)地球自轉(zhuǎn)產(chǎn)生的晝夜更替而形成的一種節(jié)律性的生命活動規(guī)律。這種規(guī)律普遍存在于人類、動物、植物甚至微生物體內(nèi)。生物鐘的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性與健康息息相關(guān)。節(jié)律如果失常，可引起睡眠障礙、代謝紊亂、免疫力下降，嚴(yán)重時可導(dǎo)致腫瘤、糖尿病、精神異常等重大疾病的發(fā)生。

大腦的視交叉上核（SCN）是生物鐘的指揮中樞，協(xié)調(diào)外周器官的生物鐘，調(diào)控多種生理功能，包括免疫力、體溫、血壓、食欲等。然而，SCN如何維持機體內(nèi)部節(jié)律穩(wěn)定性，從而抵御外界環(huán)境的干擾尚不清楚。

軍事醫(yī)學(xué)研究院/南湖實驗室研究員李慧艷和張學(xué)敏通過合作研究發(fā)現(xiàn)了大腦“有形”生物鐘的存在。他們發(fā)現(xiàn)，大腦生物鐘中樞SCN神經(jīng)元長有“天線”樣的初級纖毛，每24小時伸縮一次，如同生物鐘的指針，通過它可實現(xiàn)對機體生物鐘的調(diào)控。

大腦SCN區(qū)域具有大約2萬個神經(jīng)元。神奇的是，這2萬個神經(jīng)元始終保持著“同頻共振”，維系著生物鐘的穩(wěn)定性，但其機理始終是個謎團。該研究發(fā)現(xiàn)初級纖毛可能通過調(diào)控SCN區(qū)神經(jīng)元的“同頻共振”調(diào)節(jié)節(jié)律，其機制與音猬因子信號通路密切相關(guān)。該“有形”生物鐘的發(fā)現(xiàn)，對于理解生物鐘的構(gòu)造以及分子層面與細(xì)胞層面生物鐘的聯(lián)系具有重要意義，為節(jié)律調(diào)控新藥研發(fā)開辟了新路徑。

新方法實現(xiàn)單堿基到超大片段DNA精準(zhǔn)操縱

基因組編輯是生命科學(xué)領(lǐng)域的顛覆性技術(shù)，將對醫(yī)療和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域的發(fā)展產(chǎn)生重要影響。但是，精準(zhǔn)基因組編輯技術(shù)的底層專利目前被國外壟斷，我國亟待創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新技術(shù)；另外，大片段DNA的精準(zhǔn)操縱技術(shù)研發(fā)剛剛起步，這將是全球基因組編輯技術(shù)競爭的制高點。

中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所高彩霞團隊與北京齊禾生科生物科技有限公司趙天萌團隊合作，實現(xiàn)了基因組編輯在方法建立、技術(shù)研發(fā)和工具應(yīng)用方面的多層次創(chuàng)新。

首先，研究團隊利用新方法開發(fā)了新型堿基編輯器。他們首次運用人工智能輔助的結(jié)構(gòu)預(yù)測建立了蛋白聚類新方法，率先將基于結(jié)構(gòu)分類的理念引入工具酶挖掘領(lǐng)域，并基于此開發(fā)了系列具有重要應(yīng)用價值的新型堿基編輯器和我國完全擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的、首個在細(xì)胞核和細(xì)胞器中均可實現(xiàn)精準(zhǔn)堿基編輯的新型工具CyDENT。

第二，研究團隊開發(fā)了首個植物大片段DNA精準(zhǔn)定點插入技術(shù)。他們通過結(jié)合引導(dǎo)編輯和重組酶系統(tǒng)，首次在植物中實現(xiàn)了10Kb以上大片段DNA的精準(zhǔn)定點插入。

第三，研究團隊利用基因組編輯實現(xiàn)了作物性狀的精準(zhǔn)調(diào)控。他們通過從頭設(shè)計或延長基因上游開放閱讀框，開發(fā)了精細(xì)下調(diào)蛋白表達的新方法和新體系，實現(xiàn)了對作物性狀的精細(xì)微調(diào)。該成果有望進一步拓寬基因組編輯的育種應(yīng)用，助力作物種質(zhì)創(chuàng)新。

揭示人類細(xì)胞DNA復(fù)制起始新機制

DNA是遺傳信息的“攜帶者”。每次細(xì)胞分裂時，它都要被準(zhǔn)確復(fù)制。

DNA復(fù)制過程受到嚴(yán)格的控制。DNA復(fù)制從染色體上多個地方開始，這些地方被稱為復(fù)制起始位點。這個過程分兩步：第一，在起始點上組裝微小染色體維持復(fù)合物（MCM）雙六聚體；第二，激活MCM雙六聚體，成為復(fù)制體，啟動復(fù)制。這個過程出現(xiàn)問題會導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，比如癌癥、早衰和侏儒癥等。

為了深入了解人體細(xì)胞DNA復(fù)制是如何開始的，香港大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院博士翟元梁團隊解析了人體內(nèi)的MCM雙六聚體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

在這個結(jié)構(gòu)中，復(fù)制起點DNA被固定在MCM的中央通道里，形成一個初始開口結(jié)構(gòu)。形成該結(jié)構(gòu)，DNA雙鏈需要被拉伸和解開。這為進一步復(fù)制做好準(zhǔn)備，在激活MCM過程中，DNA會被進一步打開，形成復(fù)制體，它們會沿著DNA模板進行復(fù)制，就像用復(fù)印機復(fù)印文件一樣。

該研究還發(fā)現(xiàn)，如果初始的開口結(jié)構(gòu)被破壞，那么所有的MCM雙六聚體就無法穩(wěn)定地結(jié)合在DNA上，導(dǎo)致DNA復(fù)制完全被抑制，就像復(fù)印機壞了，無法復(fù)印文件一樣。

這一發(fā)現(xiàn)對癌癥治療有重要應(yīng)用價值。因為癌細(xì)胞在生長過程中必須進行DNA復(fù)制，在不影響正常細(xì)胞運作的情況下，通過阻止癌細(xì)胞在DNA上組裝MCM雙六聚體，將會是一種全新、有效且非常精準(zhǔn)的抗癌療法，為抗癌藥物的研發(fā)開辟了新道路。

揭示光感受調(diào)節(jié)血糖代謝機制

國內(nèi)外多項公共衛(wèi)生調(diào)查研究顯示，夜間過多光暴露顯著增加罹患糖尿病、肥胖等代謝疾病風(fēng)險。然而，光是否以及如何調(diào)節(jié)機體的血糖代謝，是尚未解決的重要科學(xué)問題。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)薛天研究團隊發(fā)現(xiàn)光暴露顯著降低小鼠的血糖代謝能力。哺乳動物感光主要依賴于視網(wǎng)膜上的視錐、視桿細(xì)胞和對藍光敏感的自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（ipRGC）。利用基因工程手段，團隊發(fā)現(xiàn)光降低血糖代謝由ipRGC感光獨立介導(dǎo)。研究進一步發(fā)現(xiàn)，光信號經(jīng)由視網(wǎng)膜ipRGC，至下丘腦視上核、室旁核，進而到達腦干孤束核和中縫蒼白核，最后通過交感神經(jīng)連接到外周棕色脂肪組織；同時，確定了光降低血糖代謝的原因，是光經(jīng)由這條通路抑制棕色脂肪組織消耗血糖的產(chǎn)熱。進一步研究表明，光同樣可利用該機制降低人體的血糖代謝能力。

這項研究發(fā)現(xiàn)了全新的“眼-腦-外周棕色脂肪”通路，回答了長久以來未知的光調(diào)節(jié)血糖代謝的生物學(xué)機理，拓展了光感受調(diào)控生命過程的新功能。同時，提示現(xiàn)代人生活應(yīng)關(guān)注健康的光線環(huán)境，控制夜間光線的波長、強度和暴露時長。這項研究發(fā)現(xiàn)的感光細(xì)胞、神經(jīng)環(huán)路和外周靶器官，為防治光污染導(dǎo)致的糖代謝紊亂提供了理論依據(jù)與潛在的干預(yù)策略。

《醫(yī)學(xué)科學(xué)報》 (2024-03-01 第3版 要聞)