為貫徹落實食品安全法，規(guī)范特殊醫(yī)學用途配方食品注冊行為，2016年3月7日，原食藥監(jiān)總局發(fā)布特殊醫(yī)學用途配方食品注冊管理辦法，辦法規(guī)定申請?zhí)囟ㄈ珷I養(yǎng)配方食品注冊，需要進行臨床試驗，并提交臨床試驗報告。繼辦法》發(fā)布以后，原食藥監(jiān)總局陸續(xù)發(fā)布特殊醫(yī)學用途配方食品臨床試驗質量管理規(guī)范(試行)等6個《辦法》配套文件，并開展FSMP的注冊工作。

截止至2021年8月底，國內外共有近300個產品提出注冊申請，其中有72個產品已經獲得FSMP注冊證書，尚沒有特定全營養(yǎng)配方食品提出注冊申請。國家衛(wèi)生健康委員會組織擬定了3項特定全營養(yǎng)配方食品食品安全國家標準(征求意見稿)，并向社會公開征求意見。在標準正式發(fā)布以后，關于特定全營養(yǎng)配方食品是否仍需進行臨床研究的問題引起社會各界廣泛熱議，部分生產企業(yè)擔心監(jiān)管政策發(fā)生變化而對臨床研究持觀望態(tài)度。

本文在調查研究國內外特定全營養(yǎng)配方食品監(jiān)管概況及市售產品情況的基礎上，對特定全營養(yǎng)配方食品標準正式發(fā)布以后，我國特定全營養(yǎng)配方食品是否需要進行臨床研究的利弊進行分析，為特定全營養(yǎng)配方食品的技術審評工作提供參考。

一、特定全營養(yǎng)配方食品為什么要進行臨床研究？

食品安全法第八十條規(guī)定“特殊醫(yī)學用途配方食品注冊時，應當提交產品配方、生產工藝、標簽、說明書以及表明產品安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果的材料”。

通則列出了13種常見的特定全營養(yǎng)配方食品，但未對特定全營養(yǎng)配方食品營養(yǎng)成分的種類和限量做出具體規(guī)定，僅規(guī)定這類產品能量和營養(yǎng)成分含量應以全營養(yǎng)配方食品為基礎，但可依據(jù)疾病或醫(yī)學狀況對營養(yǎng)素的特殊要求進行適當調整。通則同時要求產品必須能夠滿足特定疾病人群的特殊營養(yǎng)需求，并應進行臨床使用效果的觀察，以保證這類產品的安全性和有效性。

特定全營養(yǎng)配方食品的特點是所使用的原料、產品中營養(yǎng)成分的種類和限量必須嚴格要求，且能滿足特定疾病狀態(tài)下人群對營養(yǎng)素的特殊要求，否則存在食用安全風險(如食物蛋白過敏人群蛋白質攝人不當可能引發(fā)嚴重的過敏反應甚至死亡；腎病患者蛋白質攝入不當易引發(fā)腎衰竭等)。

在標準沒有限定營養(yǎng)成分種類和限量的情況下，適用于相同疾病人群使用的產品會有多個產品配方，哪些配方能夠適應特定疾病的特異性變化，并能滿足目標人群的特定營養(yǎng)需求，需要通過臨床研究進行驗證。

在對FSMP實施注冊管理以前，這類產品按照藥品進行注冊管理，管控環(huán)節(jié)包括原料、生產工藝、生產過程質量控制、安全性及有效性的臨床驗證、不良反應監(jiān)控等，目前尚未發(fā)生嚴重不良事件，從一定程度上驗證了藥品管理方式的安全性及有效性。目前在全世界范圍內，對特定全營養(yǎng)配方食品如何進行配方設計并未積累大量的研究數(shù)據(jù)，要求對其進行臨床研究延續(xù)了藥品的監(jiān)管要求，有利于保持監(jiān)管尺度相對一致并保證產品質量的穩(wěn)定。

二、國內外特定全營養(yǎng)配方食品監(jiān)管概況

FSMP在國內外已經使用多年，很多國際組織和發(fā)達國家都有針對性的制定了相應的管理政策及相關法律、法規(guī)，目前，盡管世界各國對FSMP的分類并不統(tǒng)一，但幾乎均含有特定全營養(yǎng)配方食品這一產品類別，對這類產品的監(jiān)管主要包括以下幾方面內容：

關于產品上市許可：目前，中國、日本、中國臺灣對FSMP實施注冊管理；歐盟采用上市前的通報制度；國際食品法典委員會、美國、澳大利亞／新西蘭不需上市前的許可批準。

關于營養(yǎng)成分的種類及限量：世界各國均沒有明確規(guī)定特定全營養(yǎng)配方食品中營養(yǎng)成分的種類及限量，僅規(guī)定其可在通用型配方食品的基礎上對營養(yǎng)成分進行適當調整。

關于臨床研究：目前，在對FSMP實施注冊管理的國家或地區(qū)中，我國規(guī)定特定全營養(yǎng)配方食品需做臨床研究；中國臺灣不依據(jù)產品類別，而是依據(jù)是否在國外上市銷售，規(guī)定在臺灣生產的以及在臺灣境外生產但無醫(yī)療機構銷售證明的FSMP需做人體臨床試驗；日本規(guī)定個別評估型病患用食品，預獲得以疾病的治療、防止疾病復發(fā)或發(fā)展為目的的標示，為明確其作為病人的食事療法的有效性，必須提供臨床試驗報告。臨床試驗應當在醫(yī)院等醫(yī)療機構的食事療法中以食品使用的方式開展，設定對照組開展比較試驗，試驗結果必須在能夠查詢閱讀的學術雜志上發(fā)表或獲得發(fā)表預定，發(fā)表在公司內部雜志上不予認可。

歐盟對FSMP實施上市前的通報制度，僅需提交產品標簽樣稿或產品符合法規(guī)的說明，不要求提交I臨床試驗報告；國際食品法典委員會、美國、澳大利亞／新西蘭FSMP不需上市前的許可批準，均不涉及材料提交問題。

在歐盟，盡管在法規(guī)層面沒有強制要求FSMP需要進行臨床研究，但出于搜集臨床醫(yī)學證據(jù)、產品招標、樹立公司形象等的需要，大部分生產企業(yè)會對特定全營養(yǎng)配方食品進行臨床觀察或進行臨床試驗研究。

關于其他要求：國內外監(jiān)管法規(guī)中關于特定全營養(yǎng)配方食品食品添加劑、營養(yǎng)物質、原料及新成分的使用，微生物、污染物要求，以及生產條件要求等與其他類另UFSMP相同。

關于未來監(jiān)管趨勢：隨著生產企業(yè)和產品逐步增多，F(xiàn)SMP上市后出現(xiàn)了許多問題，部分國家正在逐漸加強對這類產品的監(jiān)管力度。

與我國FSMP嚴格的注冊管理相比，以前歐盟和美國對FSMP的監(jiān)管相對寬松，因此出現(xiàn)了夸大宣傳、濫用、缺乏臨床證據(jù)等一系列問題。面對這些問題，歐盟正在重新修訂FSMP標準，美國食品藥品管理局已給多家違規(guī)生產企業(yè)發(fā)出書面警告，警告函中明確任何在標簽中聲稱FSMP的產品必須符合監(jiān)管法案對該類產品的定義和標準要求；適用于某種特定疾病患者使用并聲稱具有“提供特殊營養(yǎng)支持”“治愈、減輕、治療或預防疾病”等作用的產品，在無任何證據(jù)表明該種疾病患者有任何獨特的營養(yǎng)需求，或無攝取、消化、吸收或代謝普通食物或某些營養(yǎng)受限或不能的情況下，F(xiàn)DA根據(jù)法案【2l USC．§32l(g)(1)(B)】第20I(g)(1)(B)節(jié)規(guī)定對這些產品進行升級并最終作為藥品進行管理。

隨著從業(yè)企業(yè)日益增多，中國臺灣地區(qū)FSMP同樣面臨超范圍宣稱、暗示療效、夸大宣稱、缺乏臨床證據(jù)、不在專業(yè)人員指導下使用等問題，監(jiān)管部門對上述情況非常憂慮，目前已經開始著手修訂FSMP監(jiān)管法規(guī)，臺灣食藥署在監(jiān)管法規(guī)草案中規(guī)定所有FSMP均需提交“產品試食報告”。

三、國內外特定全營養(yǎng)配方食品產品概況

據(jù)不完全統(tǒng)計，截止到目前在全世界范圍內生產銷售特殊醫(yī)學用途配方食品的主要有紐迪西亞、費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司、雀巢集團、雅培、貝朗、百特等跨國公司。

據(jù)不完全統(tǒng)計，截止到目前，上述公司生產銷售的特定全營養(yǎng)配方食品不足80個(涉及的疾病類型包括手術和重癥、糖尿病、老年病、吞咽困難、呼吸系統(tǒng)疾病、腎病、肝病、腫瘤、肌肉衰減綜合癥、炎性腸病、癲癇、胰腺炎、肥胖減脂、骨質酥松、阿爾海默氏病等)。中國臺灣本土生產銷售的特定全營養(yǎng)配方食品約20個；日本本土生產銷售的個別評估型病患用食品共8個，其中有2個適用于嬰兒使用。

據(jù)不完全統(tǒng)計，2010—2013年FSMP相關食品安全國家標準陸續(xù)發(fā)布以后，經批準在我國境內生產或向我國境內出口的特定全營養(yǎng)配方食品1個(難治性癲癇全營養(yǎng)配方食品)。本文采用上述統(tǒng)計方法，統(tǒng)計出目前在全世界范圍內生產銷售的特定全營養(yǎng)配方食品不足120個，集中由二十幾家企業(yè)生產。產品數(shù)量少，生產企業(yè)集中。

四、特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗研究的利弊分析

1.不開展臨床試驗研究的利弊分析

有利的一面：特定全營養(yǎng)配方食品相關食品安全國家標準正式發(fā)布以后，這類產品配方設計有標準可依，在一定程度上能夠證明產品配方設計的科學性和合理性，以及產品的安全性、有效性和特殊醫(yī)學用途臨床效果。FSMP監(jiān)管法規(guī)規(guī)范出臺以后，國內外生產企業(yè)站在同一起跑線上，取消臨床試驗研究在一定程度上降低了FSMP的準入門檻，有利于促進國內生產企業(yè)的發(fā)展，打破FSMP市場份額被跨國公司壟斷的局面。取消臨床試驗研究可以減輕企業(yè)經濟負擔。

不利的一面：特定全營養(yǎng)配方食品需要進行臨床試驗是《辦法》的規(guī)定，取消臨床試驗不符合《辦法》的要求。標準尚不完善，國家衛(wèi)生健康委員會僅對13種特定全營養(yǎng)配方食品中的幾種組織擬訂了食品安全國家標準(征求意見稿)，尚有十余種產品配方設計無標準可依，不宜取消全部特定全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗要求；取消部分特定全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗要求，易造成產品監(jiān)管尺度的不一致。

特定全營養(yǎng)配方食品在全世界范圍內共100多個，每種疾病型產品數(shù)量較少，對其產品中營養(yǎng)成分如何確定并未積累大量的研究數(shù)據(jù)。幾項標準征求意見稿中絕大部分營養(yǎng)成分的種類和限量采用全營養(yǎng)配方食品的數(shù)據(jù)，按照上述標準設計產品配方，依然存在配方特異性不強，一個配方可同時滿足多種疾病狀態(tài)下人群營養(yǎng)需求的情況。因此，即便幾項標準正式發(fā)布，特定全營養(yǎng)配方食品在注冊時仍需提供較為充分的表明產品安全性及臨床應用(效果)的證明性材料。

2.開展臨床試驗研究的利弊分析

有利的一面：(1)符合我國國情。與國外FSMP集中由少數(shù)生產企業(yè)集中生產銷售有所不同，F(xiàn)SMP在中國是一個新興產業(yè)，從業(yè)人員包括藥品生產企業(yè)、保健食品生產企業(yè)、嬰幼兒配方乳粉生產企業(yè)、普通食品生產企業(yè)及其它生產企業(yè)，對產品的監(jiān)管理念、具備的研發(fā)、生產和檢驗能力、以及產品質量管控能力等存在較大差別。

在此階段要求特定全營養(yǎng)配方食品進行臨床試驗研究，有助于幫助、引導企業(yè)從科學的角度考量配方的合理性，并有助于整個行業(yè)的良性發(fā)展。

(2) 保證產品的食用安全性及臨床應用(效果)。依據(jù)現(xiàn)有的FSMP標準情況，同一配方產品可能出現(xiàn)符合多種特定疾病患者營養(yǎng)需求的情況，即一方多用。臨床試驗研究可有助于篩選產品確定的適用人群，保證產品的食用安全性及臨床應用(效果)，同時也可降低產品配方的審評難度，避免大量同質化配方快速涌入市場，

(3) 特定全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗研究具可操作性。原食藥監(jiān)總局發(fā)布了《規(guī)范》，組織擬定的特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗指導原則(4項已向社會公開征求意見，8項已向社會公開征集研制單位)對臨床試驗方案設計、試驗樣品要求、受試人群選擇、試驗例數(shù)和觀察時間、觀察指標選擇、試驗結果判定、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析等作出了規(guī)定，可有針對性的指導申請人開展臨床研究。

原則中強調產品的安全性和營養(yǎng)支持效果、并與全營養(yǎng)配方食品相區(qū)別，不強調疾病治療作用。上述法規(guī)、規(guī)范陸續(xù)發(fā)布以后，特定全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗研究具可操作性。

不利的一面：如何設計產品配方、如何開展臨床試驗、不確定產品是否具有相應的臨床結果、臨床試驗花費較大等是企業(yè)遲遲不開展臨床試驗的主要原因。

五、特定全營養(yǎng)配方食品是否要作臨床研究

判定一個監(jiān)管規(guī)定是否合適，需要結合國情和現(xiàn)狀去考量，并對預期的監(jiān)管結果有好的預判。

美國、歐盟、澳大利亞／新西蘭對于FSMP的監(jiān)管從上世紀80年代開始，經歷了幾十年的發(fā)展歷史，產品來源于少數(shù)生產企業(yè)，產業(yè)發(fā)展相對成熟。在企業(yè)誠信度高、守法意識強的情況下，對FSMP的監(jiān)管著重于企業(yè)自主管理和上市后的稽查機制，符合各國的國情和現(xiàn)狀。

同樣，F(xiàn)SMP在中國作為一個新興產業(yè)，還處在起步階段，許多藥品、保健食品甚至非藥品食品生產企業(yè)紛紛轉型涉足這一領域，擬從業(yè)人員多，生產能力參差不齊，對這類產品實施注冊管理，側重于事前的審查制，同樣符合我國的國情和現(xiàn)狀。

目前，中國、美國、日本對特定全營養(yǎng)配方食品的監(jiān)管有別于其他類別的FSMP，但監(jiān)管要求有所不同。值得關注的是，美國FDA認為并非所有給患有某種疾病(包括需要特殊膳食管理的疾病)的病人用食品都是醫(yī)用食品，那些聲稱可為腸瘺綜合征、炎性腸道病變和／或炎癥性腸病、Ⅱ型糖尿病、術前與術后的肥胖等疾病患者“提供特殊營養(yǎng)支持具有相應疾病治療作用”的產品，并不符合FSMP的法定定義和標準，應當按照藥品進行管理，因為上述疾病患者沒有特殊營養(yǎng)需求，和(或)利用普通食物或某些營養(yǎng)素有障礙。

在中國，《通則》認為包括上述疾病在內的常見的13種特定疾病患者均有特殊的營養(yǎng)需求，與之對應的13種特定全營養(yǎng)配方食品可在標簽上標注“滿足特殊營養(yǎng)需求”等用語，但不得聲稱疾病預防、治療作用。日本沒有明確個別評估型病患用食品(包含特定全營養(yǎng)配方食品)有哪些類別，但允許這類產品聲稱具有“疾病的治療、防止疾病復發(fā)”等作用，這些作用必須通過臨床研究去證實。

通過上述管理要求不難看出，對特定全營養(yǎng)配方食品屬于藥品還是FSMP、哪些特定疾病患者具有特殊的營養(yǎng)需求、特定全營養(yǎng)配方食品是否具有疾病治療作用等問題的認知，各國并不一致。

由于在全世界范圍內尚缺少大量的關于特定全營養(yǎng)配方食品的研究數(shù)據(jù)，要求對其進行臨床試驗研究，驗證產品是否存在食用安全風險、是否能夠真正滿足目標人群特殊營養(yǎng)需求、避免隨意標注產品適用人群、濫用聲稱等一系列問題，是從我國國情、FSMP標準現(xiàn)狀、產品特點、適用人群等多方面綜合考慮做出的規(guī)定。

因此，特定全營養(yǎng)配方食品需做臨床研究的規(guī)定是否合適需要時間去驗證，取消特定全營養(yǎng)配方食品的臨床研究要求仍需審慎考量。在此前按照藥品進行管理的近二十年間，獲準產品不足70個；在對FSMP實施注冊管理僅有二三年多的時間里，申報產品多達300多個，未來還會有更多的生產企業(yè)加入，許多生產企對FSMP的研究設計還處在摸索階段，因此，對于FSMP注冊管理的放開程度還需持相對謹慎的態(tài)度。