導致結核病的結核分枝桿菌是如何致病的？同濟大學醫(yī)學院、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院戈寶學教授研究團隊，聯(lián)合上?？萍即髮W免疫化學研究所饒子和院士研究團隊又有新發(fā)現(xiàn)。結核菌中有一種分泌出的蛋白非常“聰明”，它能利用人體的蛋白分子攻擊其自身的免疫功能，從而產(chǎn)生毒力，導致結核病的發(fā)生。北京時間1月16日凌晨2時，國際頂尖學術期刊《Nature》在線發(fā)表了這一重要醫(yī)學研究成果。
這篇論文的題目是“Host-mediated ubiquitination of a mycobacterial protein suppresses immunity”（《結核菌蛋白利用宿主泛素化系統(tǒng)抑制免疫》）。研究發(fā)現(xiàn)，當人體感染結核菌時，結核菌可以分泌出毒力因子Rv0222，而Rv0222利用人體的蛋白質修飾系統(tǒng)經(jīng)過二次加工后，就可以有效抵抗來自人體免疫系統(tǒng)的攻擊，從而導致結核菌從人體免疫系統(tǒng)中成功逃逸而致病。打個比方，該蛋白“狡猾”地利用人體自身的“矛”（蛋白分子）來攻擊人體自身的“盾”（免疫系統(tǒng)），從而躲過了人體免疫系統(tǒng)的攻擊，最終成功感染導致結核病。
中國科學院院士趙國屏教授和中華醫(yī)學會結核病學分會前主任委員、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結核科臨床首席專家肖和平教授表示，這項研究工作完整闡述了結核菌利用人體泛素化系統(tǒng)抵御人體免疫攻擊的逃逸機制，這一對人體蛋白質修飾系統(tǒng)幫助結核菌感染致病新機制的發(fā)現(xiàn)，拓寬了我們對蛋白質修飾系統(tǒng)在感染性疾病調控中作用的視野。同時，研究者通過蛋白結構分析和功能探索，精準指出Rv0222毒力蛋白是在其76位點的賴氨酸上發(fā)生K-11泛素化修飾后發(fā)揮毒力，可以在后續(xù)研究中為新型抗結核藥物的開發(fā)提供更精準的靶點。
戈寶學教授帶領團隊開展研究
戈寶學教授介紹，由結核菌感染引起的結核病，至今仍然是世界范圍內感染死亡的主要死因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2018年全球范圍內有千萬余新病例。因抗結核菌藥物的廣泛使用，導致耐藥性結核病疫情逐年加重，使得結核病治療難度不斷加大，這已成為世界性難題。目前，人類對結核菌感染發(fā)病和耐藥機制并不完全清楚，對結核病還缺乏快速準確的診斷方法，缺乏新型抗結核藥物，結核病防治仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。研究團隊在科技部973項目和國家重點研發(fā)計劃及國家傳染病重大專項、國家自然科學基金委重大計劃區(qū)域免疫集成項目和重點項目支持下，圍繞“結核菌與宿主的相互作用是感染性疾病發(fā)生的基礎”這一關鍵問題，研究結核菌感染與致病過程中關鍵病原和宿主分子機器的結構、功能和調控機制，并從靶向結核菌與宿主相互作用層面出發(fā)，進行新型抗結核藥物的研發(fā)。一系列重要研究成果已以通訊作者分別在Nature、Nature Microbiology、 Nature Communications等國際期刊發(fā)表，共發(fā)表18篇論文，申請發(fā)明專利13項，其中授權專利5項，培養(yǎng)了國家基金委優(yōu)秀青年基金獲得者、德國馬普博士后獎學金獲得者、上海市晨光計劃入選者等青年人才。
同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院王琳博士、同濟大學醫(yī)學院碩士吳厥慧、上海科技大學免疫化學研究所副研究員李俊為該論文的共同第一作者，饒子和院士和戈寶學教授為論文的共同通訊作者。
上海市結核病（肺）重點實驗室王琳博士（第一作者）
戈寶學教授長期圍繞結核病預防和診治，開展基礎研究和臨床轉化醫(yī)學研究。目前，他擔任上海市結核?。ǚ危┲攸c實驗室主任，該實驗室是由上海市科學技術委員會于2004年批準成立的市級重點實驗室，依托同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院，圍繞結核病預防和診治開展基礎和臨床轉化醫(yī)學研究。同時，上海市肺科醫(yī)院剛剛獲批第一批上海市感染性疾病（結核）臨床醫(yī)學中心，將進一步推動結核病研究的不斷深入和轉化應用。
“我們希望帶領團隊，聚焦在結核病轉化醫(yī)學研究領域取得一系列原創(chuàng)突破，并積極推動這些基礎研究成果轉化應用到臨床診療及抗結核藥物和疫苗研發(fā)中?！?/strong>戈寶學教授說。
該研究工作分別獲得國家重點研發(fā)計劃蛋白質專項、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學基金委區(qū)域免疫重大計劃集成項目、國家自然科學基金委重點項目和青年基金，以及中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金和上海市重中之重臨床醫(yī)學重點學科等項目資助。
LINKhttps://www.nature.com/articles/s41586-019-1915-7
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