雖然全球癌癥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，第一大癌癥已經被乳腺癌所替代。但在中國，即便各種創(chuàng)新性研究、應用不斷推陳出新，肺癌仍然是發(fā)病率和死亡率高居榜首的單一癌癥。尤其是對于那些早、中期肺癌患者，明明接受了根治性手術或根治性放化療后，腫瘤是否真的“根治”（徹底治愈）？會不會復發(fā)？何時復發(fā)？這些堪稱世界級的難題，一直備受醫(yī)學界和廣大患者、家屬群關注。

肺癌專家、廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍教授領銜的臨床科研團隊，顯然在這個世界級難題面前找到了突破瓶頸的方案。以張嘉濤博士和楊學寧主任為主要研究者的小組，通過對接受了根治性治療的早中期非小細胞肺癌患者的血液檢查，通過特殊手段查找血液里是否存在腫瘤分子殘留病灶（MRD），能夠極大概率對患者的病情走勢進行精準預判，準確率高達96.8%。這一在肺癌治療領域具有劃時代意義的發(fā)現(xiàn)，將徹底改變早中期肺癌的治療策略，即避免過度治療，又能對復發(fā)高風險人群開展精準介入治療?！安粌H僅是早中期肺癌患者能夠從中獲益，中晚期患者如果我們發(fā)現(xiàn)陰性，那也是可以進行放假式治療的。也就是陰性期，我們暫停治療，讓患者身心放假。發(fā)現(xiàn)陽性后，再提供后續(xù)治療。此舉會大大降低社會、醫(yī)療成本不說，患者的生活、生存質量也會大大提高。”

據(jù)悉，以張嘉濤、劉思旸、劉思陽三位年輕博士為主要作者的相關研究成果，已經以《MRD持續(xù)陰性定義非小細胞肺癌可能被治愈》為題，在惡性腫瘤領域的最頂級期刊《癌癥 發(fā)現(xiàn)》（《Cancer Discovery》）發(fā)表，在線發(fā)表僅4天時間，專業(yè)下載量超過1000次，成為全球范圍內關注度排名前7%的頂級論文，引發(fā)全球性關注。

“現(xiàn)在的研究結果只能說是陰性人群可能治愈，但隨著研究持續(xù)下去，我相信將來我們能去掉可能兩字，我們檢測到的陰性患者，那就是徹底治愈了肺癌”，吳一龍教授向南都記者介紹道。

Cancer Discovery：Longitudinal MRD陰性≈治愈！

早中期肺癌患者根治性治療后

三到七成會復發(fā)

肺癌的難于治愈性，關鍵點之一就是其有極高的復發(fā)轉移率。即便是在目前大家對肺小結節(jié)高度重視，早期肺癌發(fā)現(xiàn)率不斷提升的當下，仍然有30%-70%的早中期患者（早期復發(fā)率低，分期越晚復發(fā)率越高）會在接受了根治性手術切除、輔助、新輔助治療流程后出現(xiàn)疾病復發(fā)。

全球醫(yī)學領域都在查找導致肺癌復發(fā)的標志物加以檢測，提供臨床預判，但收效甚微。

吳一龍教授領先的科研團隊，也在對這個世界級難題發(fā)力攻堅?！坝眠^二代基因測序技術，也印證過當前主流、非主流的一些所謂肺癌抗原、抗體、CEA等標志物，卻一直未能取得實質性突破?！?/p>

借鑒血液腫瘤領域通過MRD（腫瘤微小殘留病灶）能夠有效預測白血病等血液患者是否復發(fā)的理念，吳一龍團隊決定也將攻關焦點聚集在這個微小殘留物上。通過對外周血進行高深度的檢測，以查找肺癌相關的分子殘留病灶或微小殘留病灶。理論上，陰性代表患者沒有腫瘤殘留或者腫瘤負荷極低，陽性則代表體內仍存有腫瘤，并據(jù)此對患者是否會復發(fā)進行預判。

“得益于技術進步能夠進行深度檢測，同時也得益于前期對檢測標準的設定非?？茖W，我們從四年前開始形成想法，到兩年前開始招納病人入組，最后一共吸納了261例經過手術根治性切除后的I-IIIA期非小細胞肺癌患者入組，然后分析、數(shù)據(jù)梳理，最后得出此項研究結果”。

吳一龍表示，通過對患者不同時期（比如手術前、手術后固定周期抽?。┭簶颖具M行深度檢測，通過隊列研究，總共進行了913個血液樣本檢測分析，得出了目前國內乃至全球肺癌MRD領域的最有力證據(jù).

在本研究前，國內外也有不少研究在探索MRD在肺癌中的診療價值，但以往的研究中存在樣本量偏小，分析偏倚等問題，因此研究結論存在爭議。在本研究中以較大樣本量、完整的研究隊列去詮釋腫瘤分子殘留病灶的概念以及檢測規(guī)范；而在研究結論上，與既往研究最大的不同是，團隊突出了腫瘤微小殘留病灶的陰性預測價值，達到96.8%！

“也就是說若患者術后一直保持腫瘤微小殘留病灶陰性，僅有3.2%的概率發(fā)生復發(fā)轉移，復發(fā)風險極低，可被認為是潛在已經治愈人群?！?/p>

吳一龍教授研究團隊。

研究重要意義之一：

佐證了中晚期肺癌也能“治愈”

由于現(xiàn)代醫(yī)學和肺癌之間的博弈已久，臨床上從分子靶向到免疫治療等新輔助治療手段層出不窮，肺癌專家們手中的治療武器是越來越多、越來越有效。不少通過新輔助治療等綜合手段干預的中晚期肺癌患者，其腫瘤分期是存在降期（即從較晚分期向較早分期改變）的。

吳一龍教授透露，在入組的261名患者中，就有一些經過新輔助治療后符合入組條件的患者。

吳一龍教授。

“而我們通過對患者MRD（腫瘤微小殘留病灶）檢測發(fā)現(xiàn)，即便是這些中期病患，相當部分也一直保持MRD檢查陰性。而長期的觀察隨訪發(fā)現(xiàn)，只要是陰性就沒有復發(fā)?！?/p>

統(tǒng)計顯示，MRD的陰性預測價值達到96.8%，也就是說若患者術后一直保持MRD陰性，其復發(fā)的概率僅有3.2%，是潛在已治愈的人群。這首先證明了通過現(xiàn)有的多種治療手段，一部分非小細胞肺癌患者其實也成了“潛在”的治愈人群?！爸哉f是潛在治愈，那是因為我們MRD項目的研究隨訪時間還不夠長，只有兩年多時間，隨著研究的進展，我們可以去掉‘潛在’‘可能’這樣的表述。只要他的MRD一直保持陰性，那他就是一名肺癌徹底治愈人士?！?/p>

研究重要意義之二：

陰性患者不建議藥物干預

大量節(jié)約社會醫(yī)療成本

據(jù)悉，即便是明確的早中期肺癌患者，按照以往的指南、規(guī)范，在接受了根治性治療之后，在其病情維持階段往往也是需要進行藥物或治療干預。這種干預可能是化療，也可能是分子靶向治療，秉持的是防患于未然，有殺錯、不放過的治療原則。

“這一定程度上帶來了過度治療的問題。而我們的研究，事實上對于這部分患者更為精準的治療。那就是如果早中期患者MRD陰性，那么就不需要進行藥物干預。”吳一龍教授告訴南都記者，這對患者、家庭、社會支出、醫(yī)保基金的意義是堪稱巨大的?！耙驗檫@么多陰性的患者根本不用藥物了，首先藥物副反應就不會出現(xiàn)，患者生存質量提高。其次是減少了個人、家庭和醫(yī)保基金的藥物支出。最后，是患者的治療效果更為明確，陰性階段即臨床上治愈的階段。”

廣東省人民醫(yī)院腫瘤中心黨總支書記、腫瘤中心主任楊衿記教授。

“一直以來，我們說要推行精準治療。但更多的只是停留在精準醫(yī)學的概念階段。這個研究成果的發(fā)現(xiàn)，就能針對性地對早中期非小細胞肺癌患者進行精準治療和干預。定義為潛在可治愈的患者，那就不需要進行藥物干預了?！睆V東省人民醫(yī)院腫瘤中心主任楊衿記教授表示道。

研究重要意義之三：

陽性患者可以提前干預

晚期患者將來可接受放假式治療

據(jù)悉，在對261名入組患者進行兩年的MRD檢測觀察，吳一龍團隊發(fā)現(xiàn)了早中期非小細胞肺癌的復發(fā)高峰期往往出現(xiàn)在根治性治療后的18個月之內。超過這一臨界時間點，入組患者的復發(fā)風險就開始明顯降低。這也提示，肺癌患者如接受MRD檢測，一般需要持續(xù)1年半到2年時間。研究階段的肺癌MRD檢測觀察是全免費的，但今后應用于臨床，大約2年時間需花費2萬元左右。

這樣的花費肯定比藥物治療是更為經濟的，更為關鍵的是，隨著技術的進步和開展數(shù)量的增加，費用將更為經濟。而且因其為醫(yī)?；鹛峁┝舜罅抗?jié)約，專家團隊也將力爭將其納入醫(yī)療保險支付范疇。

兩年多來，研究團隊一共觀察到了47例復發(fā)病例。

此前，要判斷為復發(fā)，需要通過相對高昂的CT、MRI甚至PET-CT來進行判斷，而且影像判斷時，復發(fā)已經發(fā)生，腫瘤實質上已經進展。

但通過MRD的監(jiān)測，則可以提前3～4個月在外周血里發(fā)現(xiàn)復發(fā)的信號，從而預測疾病復發(fā)。這一預測的價值達到89.1%。“也就是說若患者術后出現(xiàn)MRD陽性，其后續(xù)出現(xiàn)疾病復發(fā)的概率達到90%左右！更為關鍵的是，這種提前發(fā)現(xiàn)的復發(fā)患者，為我們提前進行醫(yī)學干預爭取到了時間窗口，最終直接作用就是讓復發(fā)患者獲益，提升生活質量、延長生存期。”

廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院院長、廣東省肺癌研究所副所長周清教授

廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院院長、廣東省肺癌研究所副所長周清教授表示，MRD陰性意味著患者體內沒有腫瘤殘留，那就是說該部分人群其實沒必要接受輔助治療，因為他已經治愈了。而數(shù)據(jù)也正是證實了這一點。但是從研究亞組分析可以發(fā)現(xiàn)，MRD陽性人群可以從輔助治療中獲益，而陰性人群接受輔助治療并沒有生存獲益，只會增加相應的治療副作用。

“因此這一研究成果必然會對后續(xù)精準輔助治療決策帶來提示作用。目前做的是早中期肺癌患者，將來延伸到中晚期肺癌患者治療領域，如果晚期患者的MRD為陰性，那就意味著前期治療療效確切，陰性期間患者完全可以讓身心從放化療、靶向、免疫治療這些輔助治療手段中放個假。”

研究重要意義之四：

腦轉移通過MRD檢測準確率降低，正在攻克

作為肺癌領域，尤其是肺癌外科領域的權威專家，廣東省人民醫(yī)院、省肺癌研究所所長鐘文昭教授在長期的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)了肺癌的這樣一大特征—肺癌腦轉移現(xiàn)象。由于大腦血腦屏障的存在，軀干外周血里是比較難查找到腦轉移癌細胞釋放的微小殘留物的。

“通過MRD檢測技術，在外周血里能否查找到雖然是早中期但已經腦轉移患者的微小殘留物，并加以預判嗎？這是我們外科領域比較關心的問題”。作為吳一龍教授團隊核心成員，他也將這一問題帶到了研究當中。

廣東省人民醫(yī)院、省肺癌研究所所長鐘文昭教授。

事實上，最終的研究成果也證實了鐘文昭教授的擔心，研究首次發(fā)現(xiàn)單純腦轉移的復發(fā)情況是目前外周血MRD檢測的主要瓶頸。前面說到了MRD陰性患者的預判準確率為96.8%，即96.8%的陰性患者那就是潛在治愈患者，不會復發(fā)。而明確為陰性的卻復發(fā)的患者中，相當部分就是因為已經發(fā)生了腦轉移?！氨敬窝芯恳还灿?例患者出現(xiàn)術后單純腦轉移，但僅有1例患者可以被MRD檢測捕捉到陽性信號，其靈敏度只有20%（1/5），因此研究課題組將針對這一問題展開接下來的研究布局?！?/p>

研究中重要意義之五

除了應用于肺癌

其他癌癥也可以借鑒這一模式

惡性腫瘤往往會釋放MRD（微小殘留物或腫瘤DNA），這并非肺癌獨有的特征。如果通過科學手段能夠通過肺癌MRD來預判復發(fā)與否，在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌……其他眾多的單一惡性腫瘤領域也同樣可以借鑒。

吳一龍教授表示，實際上目前MRD已經是一個非常熱門的醫(yī)學前沿領域，在膀胱癌、結直腸癌、乳腺癌等高發(fā)癌癥領域，對應的臨床科研團隊也在進行研究，并已經有了一定的科研成果。

“在此項研究的基礎上，我們還會在局部晚期、晚期肺癌領域MRD的價值應用上開展探索、研究，幾項前瞻性MRD臨床試驗也正籌備進行中。相信在不久的將來，廣東省肺癌研究所在肺癌MRD領域的深入將會是全國甚至全球處于領先地位，也將會給肺癌患者帶來更為切實的利益?！眳且积埍硎镜馈?/p>

采寫：南都記者 王道斌 通訊員 張藍溪 靳婷