2023年諾貝爾獎(jiǎng)首獎(jiǎng)今起頒發(fā)！生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)于北京時(shí)間10月2日下午5點(diǎn)45分率先公布。

匈牙利裔女科學(xué)家和美國賓大科學(xué)家韋斯曼，因?yàn)槠淇蒲谐晒g接推動(dòng)開發(fā)出高效新冠病毒疫苗而獲此殊榮。

相較于往年，今年諾貝爾獎(jiǎng)的獎(jiǎng)金增加了100萬瑞典克朗（約合65萬元人民幣），達(dá)到1100萬瑞典克朗（約合715萬元人民幣）。

此次獲獎(jiǎng)mRNA技術(shù)的兩位奠基人——Katalin Karikó、Drew Weissman。獲獎(jiǎng)理由：表彰他們發(fā)現(xiàn)核苷修飾，從而開發(fā)出有效的mRNA疫苗來對抗COVID-19。

今天價(jià)值線特別關(guān)注兩位獲獎(jiǎng)科學(xué)家的傳奇故事。

青年Katalin Kariko，

從匈牙利到美國

1955年1月17日，Katalin Kariko出生在匈牙利的一個(gè)只有約一萬人口的小鎮(zhèn)上。她從小就有著強(qiáng)烈的好奇心，喜歡爬到樹上去看鳥窩，看鄰居家的母牛分娩，甚至觀察她身為屠夫的父親處理豬肉。

博士畢業(yè)后，Katalin Kariko在匈牙利南部城市Szeged，匈牙利科學(xué)院下屬的生物研究中心工作。

Katalin Kariko癡迷于信使RNA。這是一種很特別的RNA，它告訴細(xì)胞，要為人體制造哪些蛋白質(zhì)。理論上，如果能操控制造信使RNA，告訴它要制造哪些蛋白質(zhì)，人類就能獲得一個(gè)最厲害的武器，去抵抗疾病。

想法很美好，但這只是理論。人類對它的了解剛剛開始，在1980年代，這是一個(gè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)還看不到成果的基礎(chǔ)研究。

不出意外，沒有科研成果的Katalin Kariko，在她30歲那年，被單位解雇了。

她想在歐洲找個(gè)近一點(diǎn)的工作，但一直未如愿。結(jié)果，只有位于遙遠(yuǎn)的美國賓夕法尼亞州的天普大學(xué)，給了她一個(gè)工作機(jī)會(huì)。

1985年的一天，她和丈夫帶著才兩歲多的女兒，踏上了赴美漂泊之路。

1980年代的匈牙利，是前蘇聯(lián)陣營里自由開放度最大的之一，但經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平依然遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于西歐。

他們家唯一值錢的資產(chǎn)，是一輛汽車。賣掉后，在黑市上換了900英鎊。她把這900英鎊，縫在女兒的泰迪熊里，進(jìn)入美國。

從1990年開始，科學(xué)家嘗試用信使RNA來制造新藥，但結(jié)果都很不理想。

那個(gè)年代，人類對信使RNA了解太少。這個(gè)技術(shù)致命的缺陷是，它在到達(dá)靶細(xì)胞之前，就被人體的防御系統(tǒng)破壞了。更嚴(yán)重的是，人體會(huì)本能的反擊外來入侵者，產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡。

經(jīng)過很多次失敗，多數(shù)科學(xué)家都放棄了，信使RNA領(lǐng)域被稱為“科學(xué)上的一潭死水”。

Katalin Kariko拿不到經(jīng)費(fèi)，團(tuán)隊(duì)解散了，1989年，她加入賓大藥學(xué)院。

那些年，是她職業(yè)生涯的最低谷，沒有人相信她。

1995年，因?yàn)槟貌坏浇?jīng)費(fèi)，沒有項(xiàng)目，也沒有成果，她在賓大又被降級到最低級別。

換個(gè)人，此時(shí)都會(huì)想去別的地方，或者換一個(gè)方向，但Katalin Kariko很軸，她堅(jiān)持下來了。

賓大相遇，一切的開始

1998年，時(shí)來運(yùn)轉(zhuǎn)，Katalin Kariko終于熬到了第一筆經(jīng)費(fèi)，10萬美元。

巧合的是，也就是那一年，他遇到了人生貴人。 她在復(fù)印機(jī)旁遇到了一個(gè)新同事，Drew Weissman，他剛從美國國家衛(wèi)生研究院跳槽到賓大。

當(dāng)時(shí)，Drew Weissman正試圖制造一種HIV疫苗，Katalin Kariko認(rèn)為她可以幫上忙，她能用mRNA模板誘導(dǎo)細(xì)胞來構(gòu)建出具有免疫反應(yīng)性的HIV蛋白。

于是，Katalin Kariko加入了Drew Weissman的實(shí)驗(yàn)室。

Katalin Kariko和Drew Weissman在培養(yǎng)皿中將mRNA遞送到未成熟的人類樹突細(xì)胞中。在人體內(nèi)，這些細(xì)胞充當(dāng)?shù)氖?span id="s03q06z" class="candidate-entity-word" data-gid="14586609">免疫系統(tǒng)的“哨兵”角色，當(dāng)與外來入侵物發(fā)生自然接觸時(shí)，這些細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓男螒B(tài)，從而激發(fā)T細(xì)胞發(fā)揮作用。他們觀察到，mRNA除了促進(jìn)了HIV蛋白的大量制造之外，還誘發(fā)了一個(gè)成熟信號。

這一發(fā)現(xiàn)讓Katalin Kariko喜憂參半。一方面，mRNA所表現(xiàn)出的這些特性或許可以用于疫苗；但另一方面，它又會(huì)損害以mRNA為基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)替代療法，因?yàn)槌墒斓臉渫粻罴?xì)胞會(huì)分泌細(xì)胞因子，從而激發(fā)身體免疫系統(tǒng)中的其他成分，由此可能造成具有嚴(yán)重傷害的炎癥。

這意味著，這樣的mRNA對醫(yī)學(xué)治療是沒有應(yīng)用價(jià)值的。這讓Katalin Kariko非常失望。他們想要弄清楚為什么mRNA如此具有炎癥性，以及能否找到一個(gè)可以避免激活免疫系統(tǒng)的方法。

他們做的第一步是試圖辨別那些會(huì)喚醒樹突細(xì)胞的mRNA的特征。他們測試了不同來源的RNA，觀察到了不同RNA所誘發(fā)的強(qiáng)度不同的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）不會(huì)引起任何異動(dòng)。

tRNA究竟有何特別之處？RNA含有4種基本的核苷，分別是腺苷（A）、鳥苷（G）、胞苷（C）和尿苷（U）。而tRNA卻有一個(gè)重大不同，那就是它們含有大量所謂的修飾核苷。修飾核苷與標(biāo)準(zhǔn)核苷有細(xì)微的區(qū)別，它們可能攜帶額外的化學(xué)基，或者它們的分子是通過不同的原子連接在一起的。這為Katalin Kariko和Drew Weissman提供了思路，他們想知道，經(jīng)過修飾的核苷是否可以使mRNA也產(chǎn)生免疫惰性。

為了驗(yàn)證這一想法，Katalin Kariko和Drew Weissman在資金緊張的狀況下，創(chuàng)造了一組mRNA，其中每個(gè)都攜帶著特定的修飾核苷。然后，他們將這些mRNA遞送到樹突細(xì)胞中。接著，他們對樹突細(xì)胞的成熟情況進(jìn)行了檢測。除此之外，他們還檢測了兩種傳感器——Toll樣受體7（TLR7）和Toll樣受體8（TLR8）——的激活情況，TLR7和8可以探測單鏈RNA，并在反應(yīng)中產(chǎn)生細(xì)胞因子。

經(jīng)過這些測試，他們發(fā)現(xiàn)用修飾過的核苷替代常規(guī)核苷的確可以弱化mRNA的炎癥反應(yīng)，因?yàn)樗鼈儫o法激活TLR7和TLR8。換句話說，他們找到了制造出非炎癥性的、可用于醫(yī)療的mRNA，完成了一項(xiàng)能改寫游戲規(guī)則的發(fā)現(xiàn)。

他們將數(shù)據(jù)投送給了《自然》雜志，但在不到24小時(shí)內(nèi)就被拒了，原因是這是一項(xiàng)“增量貢獻(xiàn)”。最終，這些結(jié)果于2005年發(fā)表在了《免疫》雜志上，論文指出，將尿苷替換成假尿苷，就可以有效防止免疫反應(yīng)的激活。

他們都意識(shí)到，這是一項(xiàng)打破mRNA技術(shù)瓶頸的突破，他們開始想象mRNA在許多不同疾病治療中的應(yīng)用，試圖開發(fā)出可用于疫苗、基因療法的mRNA。

然而，就在他們期待從其他研究人員那里收到熱烈的回應(yīng)時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)并沒有人在意這一結(jié)果。他們想，在一些會(huì)議上介紹這項(xiàng)工作或許會(huì)有助于傳播這一結(jié)果，但并沒有人邀請他們這樣做。

不因“漠視”而停下腳步

不過，二人前進(jìn)的腳步并沒有因?yàn)橹茉獾摹澳暋倍Ｏ隆?/p>

2008年，他們在《分子治療》雜志上發(fā)表了后續(xù)的研究，表明與含有未經(jīng)修飾的尿苷的mRNA相比，含有假尿苷的mRNA不僅能在細(xì)胞提取物和培養(yǎng)皿中產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)，還能提高蛋白質(zhì)的產(chǎn)量。而且他們在小鼠身上證實(shí)了這些觀察。

改進(jìn)仍在繼續(xù)。雖然用假尿苷替代可以削弱免疫反應(yīng)，但并沒有完全消除免疫反應(yīng)，其部分原因在于用于合成mRNA的酶有可能出錯(cuò)，會(huì)產(chǎn)生雙鏈RNA和其他一些引發(fā)炎癥的分子。

于是，他們又開發(fā)了一種可以去除這些污染分子的方法，從而提高了哺乳動(dòng)物細(xì)胞中蛋白質(zhì)生產(chǎn)的效率，同時(shí)還消除了殘留的安全隱患。他們將這套系統(tǒng)在小鼠身上進(jìn)行了測試，證實(shí)了這種方法的有效性。2012年，他們將這種方法擴(kuò)展到猴子身上，得到了同樣積極的結(jié)果。

這時(shí)候，大家已經(jīng)意識(shí)到，Katalin Kariko和Drew Weissman的抑制免疫反應(yīng)的策略可用于疫苗技術(shù)。2013年，Katalin Kariko前往德國的BioNTech。不久后，1-甲基假尿苷出現(xiàn)了，它在避免免疫反應(yīng)和增強(qiáng)蛋白產(chǎn)出方面都比假尿苷更強(qiáng)。

一直以來，研究人員都使用脂質(zhì)包裹來促進(jìn)細(xì)胞對mRNA的攝取，防止其降解。但這類方法都存在毒性、不穩(wěn)定性等問題，難以安全有效地在人體中使用。許多實(shí)驗(yàn)室都在制造能遞送核酸的物質(zhì)，每次有新的核酸出現(xiàn)，Katalin Kariko和Drew Weissman的團(tuán)隊(duì)就會(huì)對其進(jìn)行分析。

2015年，Drew Weissman實(shí)驗(yàn)室的一名博士后研究員諾伯特·帕迪（Norbert Pardi）發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。用這種特殊的脂質(zhì)納米顆粒包裹著mRNA，使得mRNA得以正常完成它的工作。

在那之后，疫苗領(lǐng)域和其他RNA領(lǐng)域開始騰飛。在不到兩年時(shí)間里，帕迪、Drew Weissman和Katalin Kariko在此前的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出了一種針對寨卡病毒的候選疫苗。并發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠和猴子接種一次這種疫苗，就可以產(chǎn)生快速和持久的免疫力。

舉世聞名天下知

當(dāng)SARS-CoV-2肆虐時(shí)，mRNA疫苗再次進(jìn)入人們的視野。

他們發(fā)展的mRNA技術(shù)被成功地用于制造最早一批COVID-19疫苗（關(guān)于mRNA疫苗背后的歷史可進(jìn)一步閱讀《自然》發(fā)表的The tangled history of mRNA vaccines）。其實(shí)在COVID-19爆發(fā)之前，他們就已經(jīng)知道這種技術(shù)能帶來極有潛力的疫苗。Katalin Kariko和Drew Weissman正在研究如何將這種技術(shù)應(yīng)用于任何一種可以想象到的傳染病。

許多其他的研究團(tuán)隊(duì)也加入了這一領(lǐng)域，正在用這種技術(shù)為多種疾病研發(fā)疫苗?，F(xiàn)在，許多科學(xué)家都希望通過這種方法所提供的治療性蛋白質(zhì)，能夠?qū)拱ò┌Y、傳染性疾病和自身免疫性疾病在內(nèi)的多種疾病。

如今，Katalin Kariko和Drew Weissman成了生物醫(yī)學(xué)研究界的名人。

在這場疫情中，他們的不懈努力已經(jīng)拯救了拯救了無數(shù)生命，他們的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)有望徹底改變醫(yī)學(xué)科學(xué)。在這兩年里，為了表彰他們在研制疫苗中起到的作用，他們榮獲了許多獎(jiǎng)項(xiàng)，比如阿爾伯尼醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)、突破獎(jiǎng)、本杰明·富蘭克林生命科學(xué)獎(jiǎng)?wù)?，以及有“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎(jiǎng)等。

在2021阿斯圖里亞斯王儲(chǔ)獎(jiǎng)的頒獎(jiǎng)典禮上，Katalin Kariko在演講中說道：

“科學(xué)發(fā)現(xiàn)的道路從來不是一條簡單的直線，每個(gè)路口都有它的曲折，都需要國際上的協(xié)同努力和眾多科學(xué)家的共同奉獻(xiàn)。

但重要的是，要不斷提出問題，保持好奇心。列奧納多·達(dá)·芬奇曾說：“實(shí)驗(yàn)永遠(yuǎn)不會(huì)出錯(cuò)，錯(cuò)的是你的期望。”我們沒有因失敗而卻步，而是由它來敦促我們進(jìn)行批判性思考。

今天，我們站在這里向所有的一線醫(yī)護(hù)人員表示感謝。我們不會(huì)忘記，他們甘愿冒著極大的風(fēng)險(xiǎn)去拯救病人，有的人在幫助他人的途中甚至做出了最終極的犧牲。他們鼓舞著我們更努力地去工作，激勵(lì)著我們立即行動(dòng)起來，研制出挽救生命的疫苗。這些技術(shù)有著無限的可能性，我們已經(jīng)在探索它們在預(yù)防艾滋病毒、瘧疾、減少癌癥和治療許多其他疾病方面的應(yīng)用。我們知道，病人在等?！?/p>

附件1

1 世界各國諾貝爾獎(jiǎng)人數(shù)排名

奧地利 (21人) 、意大利 (20人) 、波蘭 (14人)、挪威 (13人) 、丹麥 (13人) 、匈牙利(13人) 、以色列 (12人) 、澳大利亞 (12人) 、比利時(shí) (11人) 、南非 (10人) 、印度(10人)、愛爾蘭 (7人)、西班牙 (7人) 、中國(4人)。

(備注: 數(shù)據(jù)截至2022年，由于少量獲獎(jiǎng)?wù)邍c出生地統(tǒng)計(jì)的不確定性，以上數(shù)據(jù)可能存在偏差)

附件2

1 世界各大學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)人數(shù)排名

2023年度的諾貝爾獎(jiǎng)各獎(jiǎng)項(xiàng)名單從10月2日起公布，具體時(shí)間為：

10月2日：生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 歐洲中部時(shí)間11時(shí)45分（北京時(shí)間17時(shí)45分）

10月3日：物理學(xué)獎(jiǎng) 歐洲中部時(shí)間11時(shí)45分（北京時(shí)間17時(shí)45分）

10月4日：化學(xué)獎(jiǎng) 歐洲中部時(shí)間11時(shí)45分（北京時(shí)間17時(shí)45分）

10月5日：文學(xué)獎(jiǎng) 歐洲中部時(shí)間13時(shí)（北京時(shí)間19時(shí)）

10月6日：和平獎(jiǎng) 歐洲中部時(shí)間11時(shí)（北京時(shí)間17時(shí)）

10月9日：經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng) 歐洲中部時(shí)間11時(shí)45分（北京時(shí)間17時(shí)45分

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